A sorozat eredeti főcímdalát a Primus zenekar írta és a tizedik évad közepéig ők is adták elő. Azóta a Colonel Les Claypool's Fearless Flying Frog Brigade „Whamola” című száma hallható az egyes epizódok elején. A főcímdalt ezzel együtt eddig háromszor keverték újra és bizonyos mondatok (Kenny sorai) megváltoztak a sorozat folyamán. Habár a South Park leginkább a kegyetlen humorával ér el sikereket, a zenék is fontos elemét képezik.

Az olyan közkedvelt dalok, mint például a „Kyle's Mom is a Stupid Bitch” a sorozat színeiben látták meg a napvilágot, de a készítők zenei képességeiket ritkán csillogtatták meg, egészen a Nagyobb, hosszabb és vágatlan mozifilm megjelenéséig. A film több népszerűvé vált dalt is tartalmaz, ilyen például „Blame Canada” (melyet Oscar-díjra jelöltek és a díjkiosztón Robin Williams adta elő) vagy az „Uncle Fucka”.
   
A dalokat Trey Parker és Matt Stone adja elő DVDA nevű együttesükkel. A zenéhez ezenkívül Isaac Hayes amerikai énekes és zenész is hozzájárult, aki 2006-ig Séf bácsi eredeti hangját kölcsönözte. A sorozatban elhangzott dalokat ezidáig két zenei album tartalmazza; a „Chef Aid: The South Park Album” (1998. november 3.) és a „Mr. Hankey's Christmas Classics” (1999. november 23.). A South Park-mozifilm betétdalaiból szintén kiadtak egy CD-t, 1999. június 15-én („South Park: Bigger, Longer & Uncut - Music From And Inspired By The Motion Picture”).

Az egyes epizódok során Eric Cartman gyakran dalra fakad, hogy énekével hamis önzetlenséget és optimizmust fejezzen ki, ezáltal álcázva valódi indítékait.

Például a Karácsony Irakban című részben egy karácsonyi dalt énekel, amellyel nyilvánvalóan az a célja, hogy meggyőzze Mikulást és Kula bácsit, méltó az ajándékokra. A főszereplők az évadok során több együttesben is zenélnek. A Valami, amit az ujjaddal csinálhatsz című részben Cartman javaslatára zenekart alapítanak, hogy 10 millió dollárt keressenek, a Keresztény rock-ban pedig Cartman egy fogadás miatt – és szintén pénzszerzés céljából – hoz létre saját keresztény rockbandát, „Hit + 1” néven. A KoRn együttes tagjai egy halloweeni epizód, A kalóz-kísértet rejtélye végén a Falling Away From Me című számukat adják elő – érdekesség, hogy a dal ebben az epizódban debütált.