A sorozat főszereplője négy alsó tagozatos fiú, Stanley „Stan” Marsh, Kyle Broflovski, Eric Theodore Cartman és Kenneth „Kenny” McCormick.

Kenny „igazi” halála után Leopold „Butters” Stotch és Tweek is kulcsfontosságú figurává vált. Kyle és Stan az alkotókat, Matt Stone-t és Trey Parkert személyesítik meg, alapvetően normális emberek képében, akik – mint az életben mindenki – sokszor helytelenül  cselekednek, de alapvetően normális értékrendjük van.

A sorozat azon részeinél, amelyben valemilyen erkölcsi értelemben vett tanulsággal végződik az epizód, jellemzően Cartman képviseli a helytelen magatartást, míg Kyle és Stan a helyeset.

Gyakran visszatérő karakterek a négy főszereplő családtagjai; az iskolai alkalmazottak, mint például Mr. Garrison (a 9. évadtól a 12. évadig Mrs. Garrison, mivel nővé operálták, de a 12. évadtól ismét férfi lett), Ms. Choksondik, Mr. Mackey, az iskolai pszichológus és Jerome „Séf” McElroy (Séf bácsi), de nagy szerepet kapnak a főszereplők iskolatársai is, többek között Craig, Clyde, Timmy, Token, Wendy, Bebe és Jimmy.